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科學(xué)家開發(fā)出利用人類蛋白質(zhì)向細(xì)胞運(yùn)送RNA分子

放大字體  縮小字體 發(fā)布日期:2021-09-02 06:53:10    作者:宮志強(qiáng)    瀏覽次數(shù):9
導(dǎo)讀

據(jù)外媒報(bào)道,來自MIT、MIT麥戈文腦研究所、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所、MIT和哈佛大學(xué)的布羅德研究所的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種將分子療法傳遞到細(xì)胞上的新方法。這個(gè)名為SEND的系統(tǒng)可以通過編程來封裝和運(yùn)送不同的RNA貨

據(jù)外媒報(bào)道,來自MIT、MIT麥戈文腦研究所、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所、MIT和哈佛大學(xué)的布羅德研究所的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種將分子療法傳遞到細(xì)胞上的新方法。這個(gè)名為SEND的系統(tǒng)可以通過編程來封裝和運(yùn)送不同的RNA貨物。

SEND利用體內(nèi)形成病毒樣顆粒并結(jié)合RNA的天然蛋白質(zhì),跟其他傳遞方法相比,它可能會(huì)引起較少的免疫反應(yīng)。

新的給藥平臺(tái)在細(xì)胞模型中有效工作,并且隨著進(jìn)一步的發(fā)展可能會(huì)為廣泛的分子藥物開辟一類新的給藥方法,其中包括基因編輯和基因替換。現(xiàn)有的這些療法載體可能效率低下并隨機(jī)地整合到細(xì)胞基因組中,有些還會(huì)刺激不必要的免疫反應(yīng)。SEND有希望克服這些限制,而這可能為部署分子醫(yī)學(xué)提供新的機(jī)會(huì)。

“生物醫(yī)學(xué)界一直在開發(fā)強(qiáng)大的分子療法,但以精確和有效的方式將它們傳遞到細(xì)胞中是具有挑戰(zhàn)性的,”CRISPR的先驅(qū)、該研究的論文資深作者、布羅德研究所核心成員、麥戈文研究所的研究員Feng Zhang說道,“SEND有潛力克服這些挑戰(zhàn)。”

在《科學(xué)》的文章中,該團(tuán)隊(duì)描述了SEND(用于細(xì)胞遞送的選擇性內(nèi)源性細(xì)胞封裝)如何利用人類細(xì)胞制造的分子。在SEND的中心是一種叫做PEG10的蛋白質(zhì),它通常會(huì)跟自己的mRNA結(jié)合并在其周圍形成一個(gè)球形的保護(hù)囊。在研究中,團(tuán)隊(duì)對(duì)PEG10進(jìn)行了工程改造以選擇性地包裝和傳遞其他RNA。科學(xué)家們使用SEND將CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)傳送到小鼠和人類細(xì)胞中以達(dá)到編輯目標(biāo)基因的目的。

這項(xiàng)研究的論文第一作者M(jìn)ichael Segel是Zhang實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員,第二作者Blake Lash是該實(shí)驗(yàn)室的一名研究生,他們稱PEG10在轉(zhuǎn)移RNA的能力上并不是獨(dú)一無二的。“這就是令人興奮的地方,”Segel說道,“這項(xiàng)研究表明,人體內(nèi)可能還有其他RNA轉(zhuǎn)移系統(tǒng)也可用于治療目的。這還提出了一些非常有趣的問題,即這些蛋白質(zhì)的自然作用可能是什么。”

靈感來自內(nèi)部

PEG10蛋白自然存在于人類體內(nèi),由一種“逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子(一種類似病毒的基因元素)”衍生而來,這種基因在數(shù)百萬年前就與人類祖先的基因組整合在了一起。隨著時(shí)間的推移,PEG10已經(jīng)被機(jī)體吸收成為對(duì)生命重要的蛋白質(zhì)庫(kù)的一部分。

四年前,研究人員發(fā)現(xiàn)另一種反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子衍生的蛋白質(zhì)ARC也可以形成病毒樣結(jié)構(gòu)并參與細(xì)胞之間的RNA轉(zhuǎn)移。盡管這些研究表明有可能將逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子蛋白作為轉(zhuǎn)運(yùn)平臺(tái),但科學(xué)家還沒有成功地利用這些蛋白在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中包裝和運(yùn)送特定的RNA。

知道一些反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子衍生的蛋白質(zhì)能夠結(jié)合和包裝分子貨物后,Zhang博士的團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向這些蛋白質(zhì)作為可能的運(yùn)輸工具。他們?cè)谌祟惢蚪M中系統(tǒng)地搜索這些蛋白質(zhì)并尋找能形成保護(hù)性膠囊的蛋白質(zhì)。在最初的分析中,該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了48個(gè)編碼蛋白質(zhì)的人類基因,這些蛋白質(zhì)可能具有這種能力。其中有19種候選蛋白同時(shí)存在于小鼠和人類體內(nèi)。在研究小組的細(xì)胞系中,PEG10作為一種高效穿梭細(xì)胞脫穎而出;這些細(xì)胞釋放的PEG10顆粒則明顯多于其他測(cè)試的蛋白質(zhì)。PEG10粒子也大多含有自己的mRNA,這表明PEG10也可能能夠包裝特定的RNA分子。

開發(fā)模塊化系統(tǒng)

為了開發(fā)SEND技術(shù),該團(tuán)隊(duì)確定了PEG10 mRNA中的分子序列或稱“信號(hào)”,PEG10可識(shí)別并用于包裝其mRNA。然后,研究人員利用這些信號(hào)來改造PEG10和其他RNA貨物從而使PEG10可以選擇性地包裝這些RNA。接下來,研究小組利用額外的蛋白質(zhì)裝飾PEG10膠囊,這些蛋白質(zhì)被稱為“融合原(fusogens)”,它們?cè)诩?xì)胞表面被發(fā)現(xiàn)并可以幫助細(xì)胞融合在一起。

通過在PEG10膠囊上設(shè)計(jì)融合原,研究人員應(yīng)該能將膠囊靶向到一種特定的細(xì)胞、組織或器官。作為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的第一步,該團(tuán)隊(duì)使用了兩種不同的融合原--包括在人體中發(fā)現(xiàn)的一種--來實(shí)現(xiàn)SEND貨物的運(yùn)送。

Zhang指出:“通過混合和匹配SEND系統(tǒng)中的不同成分,我們相信它將為開發(fā)不同疾病的治療方法提供一個(gè)模塊化平臺(tái)。”

發(fā)展基因療法

SEND是由體內(nèi)自然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)組成的,這意味著它可能不會(huì)觸發(fā)免疫反應(yīng)。研究人員指出,如果這在進(jìn)一步的研究中得到證實(shí),那么SEND可能會(huì)為重復(fù)使用基因療法提供機(jī)會(huì),并且副作用還很小。Lash說道:“SEND技術(shù)將補(bǔ)充病毒載體和脂質(zhì)納米顆粒,這進(jìn)一步擴(kuò)大將基因和編輯療法傳遞到細(xì)胞的方法工具箱。”

接下來,該團(tuán)隊(duì)將在動(dòng)物身上測(cè)試SEND并進(jìn)一步設(shè)計(jì)該系統(tǒng)從而將貨物運(yùn)送到各種組織和細(xì)胞。他們還將繼續(xù)探索人體中這些系統(tǒng)的自然多樣性以確定可以添加到SEND平臺(tái)的其他組件。

 
(文/宮志強(qiáng))
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